使用抗真菌药物,莫忘保护肝脏

被浏览了 次, 发表时间:2015-03-14 18:54:00

一名25岁的已婚女性,因不明原因肝损伤前来看我的门诊。此前已看过多名肝病或感染病科医生,做过各种肝病相关的检查,排除了慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病等;曾考虑过药物性肝损害,但因“缺乏证据”而未确定;多名医生建议肝穿刺病理活检。我详细问诊并阅读所有检验单和影像资料之后,同样未能获得有助于确诊的线索,也同样建议患者接受肝穿刺检查。就在决定收住院的时候,我再次追问了半年内的用药史。此时病人略显尴尬地问我:“约在2个月前,也就是在我结婚后一个月,因患霉菌性阴道炎,我用过氟康唑栓治疗,这算不算用药史?”我立即收回了住院证,说道:“你可是‘隐瞒’病史哦!”此时我比较有把握地诊断其为“抗真菌药物性肝损伤”。嘱咐患者不要再到处求医,更不要乱吃药物,按照药物性肝损伤的处理原则实施保肝等治疗,三个月后患者肝功能完全恢复正常。

这个故事告诉我们几点事实:第一,抗真菌药物,即使是阴道栓也可以引起肝脏损伤,更不用说口服或静脉用药;第二,抗真菌药物导致肝损伤的“潜伏期”可能会很长,我见到过潜伏期长达半年者;第三,药物性肝损伤的诊断依据主要是两点:一是使用过有可能导致肝损伤的药物,二是排除其他致肝损伤的病因;第四,处理药物性肝损伤的方法主要也是两点:一是停止使用致肝损伤的药物,二是恰当使用保肝药物;第五,药物性肝损伤多属于急性病,但恢复时间可能会比较长。

真菌感染尤其是深部真菌感染没有细菌和病毒感染多见。大家对皮肤等浅表真菌感染(俗称“癣”)应该比较熟悉,由于局部涂布的药物剂量不大,吸收到血液中的药物剂量较小,所以,局部使用抗真菌药所致肝损伤并不常见,但口服或静脉使用抗真菌药物后致肝损伤的风险就比较大。

抗真菌药物的种类有限,常用抗真菌药物如下:多烯类抗真菌药:如两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等,后两种抗真菌药副作用太大,已很少用于口服。两性霉素B却是抗真菌的常用药,该药的主要和严重不良反应是肾毒性,也会导致肝损伤;吡咯类抗真菌药:如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等,这类药物在临床上应用最为广泛,诸如念珠菌感染、曲霉菌感染、隐球菌感染等都可能使用到这类抗真菌药物,而且具备多种剂型(静脉、口服、外涂、栓剂等),因此其导致的肝损伤的案例也最多。棘白菌素类:包括卡泊芬净、米卡芬净和安妮芬净等,这类药物上市比较晚,价格比较昂贵,应用尚不多。主要用于白念珠菌和曲霉菌感染的治疗,尤其是耐其他抗真菌药物后的治疗,但对隐球菌感染无治疗作用。这类药物也有肝肾毒性,但比较而言,其副作用要小一些。5-氟胞嘧啶:这个药主要用于念珠菌和隐球菌感染,因效果比较弱,多与其他药物如两性霉素B等合用,其不良反应也包括用药后转氨酶升高。

上述临床上常用的这些抗真菌药物,无一没有肝损伤,严重者甚至会引起肝衰竭。那么为何抗真菌药就如此“亲睐”肝脏呢?我们需要简单了解一下药物性肝损伤的发生机制。药物性肝损伤分为直接毒性和间接损伤。所谓直接毒性,就是药物直接伤害肝细胞或胆管细胞,其程度与药物的剂量呈正比;间接毒性是指药物通过免疫或药物代谢酶的异常而致肝损伤。绝大多数药物性肝炎只在特异体质的人群中发生,与免疫损伤有关;大多数药物在肝脏代谢,而肝脏是合成药物代谢酶P450的主要器官,因此,无论是肝脏本身疾病导致P450的异常,或是药物干扰了P450的活性,都会导致用药后肝脏损伤。抗真菌药物大多会干扰甚至严重干扰肝脏P450的活性,是其容易导致肝损害的主要机制,也是抗真菌药物比其他药物更容易出现肝脏不良反应的重要原因。

有鉴于此,临床使用抗真菌药物一定要注意以下几个重要问题:一是严格掌握适应证和使用剂量与剂型等;二是用药期间严密监测肝脏功能,尤其是转氨酶和胆红素的水平,一旦发现异常就必须及时处理;三是对有肝脏基础疾病的患者,用药前必须评估肝脏病的病情,尤其是肝功能状况。四是一旦发生肝损伤,就应该立即处理,或停药,或换药,或减量,或积极保肝治疗。

既然绝大多数抗真菌药物都有可能导致肝损伤,那么是否意味着在使用抗真菌药物前就应该常规使用保肝药物呢?否!以下情况建议预防性地使用保肝药物:第一,肝脏病史明确,甚至比较严重,比如肝硬化患者;第二,使用抗真菌药物的时间比较长,或合并两种以上抗真菌药物者;第三,患者的全身情况比较差,或伴有其他慢性疾病者,抗真菌药治疗后发生肝损伤的可能性比较大;第四,过去有过药物性肝炎病史者;第五,过敏体质者,比如患有哮喘和过敏性皮炎、鼻炎等。

一般来说,深部真菌感染与大量长期使用抗生素和激素、长期住院、原发病病情较重等有关,所以,抗真菌治疗的过程比较复杂。患者在院外使用抗真菌药多是针对浅表真菌感染的,涂布用药较多。如果需要口服用药,建议大家一定要注意监测肝功能,一旦发现肝功能异常,应立即看医生,不建议自主使用保肝药物。最后,特别提醒大家:有肝脏疾病者,尤其要慎用抗真菌药物。

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