抗生素相关药热:不明原因发热的常见病因

被浏览了 次, 发表时间:2011-04-02 16:15:00

抗生素相关药热:不明原因发热的常见病因

上海第二军医大学长征医院 缪晓辉

简要病史:患者,男性,59岁,确诊右侧肝管上皮细胞癌,于2003年10月1日在上海市某三级甲等医院行肿块切除术。术后留置引流导管,术中使用哌拉西林预防感染,并维持使用2天。术后第4天患者体温开始升高,达38.3℃,白细胞计数30×109/L,换用头孢哌酮/舒巴坦,用药后3天体温呈下降趋势,日最低体温达37.3℃,最高不超过38℃。但在治疗后第5天,即术后第9天体温升高至39℃,日最低体温不低于38℃。院内外多次会诊,认为存在革兰阴性菌感染,改用泰能治疗,当天体温旋即升至39.5℃,次日仍维持高温,遂停止使用泰能,次日体温降至38.8℃左右。

会诊过程:笔者与一位抗生素临床研究专家应邀参加会诊。需要我们商讨解决或确定的问题主要有:感染是否得到有效控制?目前的发热是感染所致还是其他原因所为?抗生素治疗方案如何修正?停止还是继续抗感染治疗?阅读病史、体检并与病人交流后,我掌握了以下信息:第一,患者术后第5天开始高热,当时外周血白细胞高达30×109/L,中性粒细胞90%左右,显然是术后感染,但是,目前的白细胞计数在正常范围内;第二,术后胆汁引流管曾一度混浊,但是抗感染治疗后3天引流液变得清亮并保持至今;第三,患者尽管每天高热,但精神状态和体力却是逐步改善的,目前已经能在病区走廊散步1小时以上,且食欲佳;第四,使用碳青霉烯类抗生素后体温的陡升是与药物有一定关联的。根据以上四点,我判断为抗生素相关药热。但是,另一位专家则认为感染未得到有效控制,需要更改抗生素使用方案,建议在维持头孢哌酮/舒巴坦,加抗革兰阳性菌药物和抗真菌药物。

针对如此截然不同的会诊意见,院方采取了“稳妥”的处理方式,采纳了修改抗生素治疗方案的意见。治疗3天后,体温依然不减,且呈上升趋势。于是重新考虑药热的诊断,并停止使用所有抗生素。停药后当天体温开始下降,第三天体温完全正常。

对抗生素相关药热的认识:抗菌药物所致药物热的发生机制尚未完全阐明。目前普遍认为,药热与变态反应有关。临床常用的大多数抗菌药物是微生物分泌的有机物质,为半抗原,本身无免疫原性,一旦与体内的载体物质如白蛋白、变性DNA或细菌代谢产物结合,形成“载体-半抗原”复合物后则具备了抗原性,可激发机体免疫系统,产生包括针对自身成分在内的免疫应答。与药热有关的这种变态反应以Ⅲ型,即免疫复合物型多见,也可能为Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。临床药理学的研究结果支持药热为变态反应的推测:①药热与抗菌药物的药理特性无关,可表现为速发性,也可以是迟发的;②药热的发生率与抗菌药物用量无线性关系;③停药后的较短时间内药热消失;④某种抗菌药物仅在少数病人产生药热,可能与特异体质有关;⑤药热常与皮疹同时出现。资料表明,绝大多数抗菌药物可致药热,常见的有:青霉素、半合成青霉素、大多数头孢菌素、链霉素、氯霉素、万古霉素、利福霉素、两性霉素等。

抗生素相关药物热的处理:对待感染已控制的单纯性药热,必须停止使用中的抗菌药物,无须作其他特殊处理。一般在停药后3天内体温可以完全恢复正常。如前所述,停止使用抗生素有两个前提,第一,有足够的证据表明感染已被有效控制,第二,不能用其他原因来解释当前的发热。关键在于必须对“药热”做出准确的判断。

对感染未控制的药热的处理比较复杂。当明确的局部或全身性感染尚未得到有效控制时,患者所表现的发热反应即使包含了抗菌药物热的成分,一般也不会使人产生抗菌药物热的联想,只有在体温升高程度与感染状况不吻合时才会引起医生的警觉。处理此类特殊情况并无固定模式和方案。主张仍应当首先停用所有正在使用的抗菌药物,严密观察数天后再考虑是否重新选择抗菌药物,或使用免疫调节剂,或加强支持疗法。需要说明一点,由于某些不同类型抗菌药物,其分子结构上有相同或相似的基团,因此临床上类似于交叉过敏的所谓“抗菌药物交叉致热”现象颇为多见。当频繁更换抗菌药物,却不能有效控制“感染”(发热)时,要考虑到这种因素的存在。本病例在换用泰能后体温异常升高,就成了判断药物热的一个重要线索。处理此类情况应注意:①更换致药热可能性较小的抗菌药物,比如以合成或半合成抗菌药物取代抗生素;②换用不同类型的抗菌药物,如以氨基糖甙类取代头孢类;③简化其它治疗;④合并使用小剂量糖皮质激素。

结语:本文提供的病例在临床上并不罕见,是典型的抗生素相关药热,判断依据也是非常充分的。我的会诊意见一开始未能被采纳是因为其他人员对药热缺乏足够的认识。对抗生素相关药热,不少临床医生最初多不会主动考虑,主要原因是不太愿意相信药热,更多地把发热理解为感染未能有效控制,从而不断更改抗生素治疗方案,等到“一热再热”时敢于尝试停药。我们曾对感染科住院期间发生过发热的患者进行资料分析,发现,那些因为细菌感染而使用抗生素超过一周的患者,住院期间发生抗生素相关药热的比例高达15%!应对此予以足够的警觉,以免误治和非主观性地滥用抗生素。

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